Cutaan melanoom

Neo-adjuvante therapie

• Bij patiënten met een palpabele lymfeklier of een lymfeklier die op echo of PET al te zien is (klinisch N+) is er een indicatie voor neo-adjuvante behandeling met ipilimumab 1 mg/kg en nivolumab 3 mg/kg. 
• 2 cycli ipilimumab nivolumab a 3 weken voor de operatie.
• Beeldvorming in week 5 ter beoordeling van resectabiliteit. 
• Klierdissectie en eventueel re-exciise van primaire melanoom in week 6-7, zo mogelijk in verwijzend ziekenhuis. 
• Beoordeling door  Medische Oncologie Radboudumc in week 9: is er een indicatie voor adjuvante behandeling? Er is een indicatie indien het aantal vitale tumorcellen in het pathologie preparaat > 10% is. 
• Start adjuvantnivolumab 480 mg een keer per 4 weken gedurende 10 giften, maximaal 6 weken na operatie. 
• Tijdens adjuvante behandeling beeldvorming iedere 4 maanden om daarmee onnodig  doorbehandelen bij progressie, blootstelling aan potentiële toxiciteit en kosten voor de samenleving zoveel als mogelijk te voorkomen. 
• Follow-up tijdens en na adjuvante behandeling is gelijk aan de situatie zonder neo-adjuvante behandeling.

Adjuvante behandeling

Te behalen winst en voorwaarden 

• Nivolumab 1 keer per vier weken 480 mg IV gedurende 1 jaar. Te behalen winst:
  • RFS na 1 jaar: 70% versus 61% voor Ipilimumab 
  • RFS na 4 jaar: 52% vs 41% voor ipilimumab 
  • Overall survival na 4 jaar 78 vs 77% 
• Pembrolizumab 1 keer per drie weken 200 mg IV gedurende 1 jaar. Te behalen winst:
  • RFS na 1 jaar: 75% versus placebo 61% 
  • RFS na 3 jaar: 64 vs 44 % in de placebo arm

• Patiënten moeten binnen 12 weken na operatie starten met de adjuvante behandeling
• Baseline screening middels CT thorax/ abdomen < 6 weken voor start en MRI cerebrum
• Tijdens behandeling iedere 3 á 4 maanden  CT thorax/ abdomen om daarmee onnodig(e) doorbehandelen bij progressie, blootstelling aan potentiele toxiciteit en kosten voor de samenleving zoveel als mogelijk te voorkomen. 
• Controle gedurende het eerste jaar van huid en lymfeklieren wordt afgestemd met de verwijzend chirurg en/of dermatoloog.

• Stadium IIIa met een micrometastase > 1 mm

  Pembrolizumab max 400 mg afhankelijk van gewicht een keer per 6 weken

• Stadium IIIb, IIIc en IIId (volgens AJCC v 8)

  Nivolumab max 480 mg of 6 mg/kg een keer per 4 weken iv. gedurende 1 jaar.

• Volledige gereseceerd stadium IV

  Nivolumab max 480 mg of 6 mg/kg een keer per 4 weken iv. gedurende 1 jaar. 

  • Nivolumab RFS na 4 jaar: 52% vs 41% voor ipilimumab.
  • Overall survival na 4 jaar 78 vs 77%.
  • Pembrolizumab. 
  • RFS na 3 jaar: 64 vs 44 % in de placebo arm.
  • Patiënten moeten binnen 12 weken na operatie starten met de adjuvante behandeling.
  • Baseline screening middels CT thorax/ abdomen < 6 weken voor start.
  • Tijdens behandeling iedere 4 maanden CTthorax/ abdomen om daarmee onnodig door­behandelen bij progressie, blootstelling aan potentiele toxiciteit en kosten voor de samenleving zoveel als mogelijk te voorkomen. 

• Progressieve ziekte tijdens adjuvante immunotherapie

  Na de behandeling is de follow-up als voorgesteld: 

  Stadium AJCC8	Jaar 1 en 2	Jaar 3	Jaar 4 en 5
  IIIA en geen adjuvante behandeling (< 1mm tumor burden in SWK)	Iedere 4 maanden met LO en echo regionale klieren	Iedere 6 maanden met LO	Iedere 12 maanden met LO
  III en resected IV met indicatie voor adjuvante behandeling	Iedere 4 maanden met LO en ceCT Thorax-Abdomen	Iedere 6 maanden met LO	Iedere 12 maanden met LO
  III en resected IV, patiënt ziet af van adjuvante behandeling	Iedere 4 maanden met LO en ceCT Thorax-Abdomen	Iedere 6 maanden met LO	Iedere 12 maanden met LO
  III en resected IV en contra-indicatie voor adjuvante behandeling	Bespreek nut van follow-up.

  • Controle gedurende het eerste jaar van huid en lymfeklieren wordt afgestemd met de verwijzend chirurg en/of dermatoloog.
  • Bij progressieve ziekte tijdens adjuvante immunotherapie is het behandeladvies: 
    • < 4 maanden na start lokaal recidief: resectie en continueren. 
    • > 4 maanden na start lokaal recidief: staken behandeling. Indien metastasen ontstaan tijdens adjuvante behandeling: staken adjuvante behandeling en start palliatieve behandeling. 
       

Literatuur

• Eggermont, et al. (2018). Adjuvant Pembrolizumab in Resected Stage III Melanoma. N Engl J Med, 379(6), 593-595. Doi:10.1056/nejmc1807505
• Hauschild, et al. (2018). Longer Follow-Up Confirms Relapse-Free Survival Benefit With Adjuvant Dabrafenib Plus Trametinib in Patients With Resected BRAF V600-Mutant Stage III Melanoma. J Clin Oncol, Jco1801219. Doi:10.1200/jco.18.01219
• Weber, J., et al. (2017). Adjuvant Nivolumab versus Ipilimumab in Resected Stage III or IV     Melanoma. N Engl J Med, 377(19), 1824-1835. Doi:10.1056/nejmoa1709030
• Long, G. V., et al. (2017). Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III BRAF-Mutated  Melanoma. N Engl J Med, 377(19), 1813-1823. Doi:10.1056/nejmoa1708539
• Weber, J., et al. (2017). Adjuvant Nivolumab versus Ipilimumab in Resected Stage III or IV Melanoma. N Engl J Med, 377(19), 1824-1835. Doi:10.1056/nejmoa1709030
• Long G.V., et al. (2015) Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med. 2015;372:320‐330.
• Schachter J., et al. (2017) Pembrolizumab versus ipilimumab for advanced melanoma: final overall survival results of a multicentre, randomised, open‐label phase 3 study (KEYNOTE‐006). Lancet. 2017;390:1853‐1862
• Wolchok J.D., et al. (2022) Long-Term Outcomes With Nivolumab Plus Ipilimumab or Nivolumab Alone Versus Ipilimumab in Patients With Advanced Melanoma. J Clin Oncol. 2022 Jan 10;40(2):127-137
• Betof Warner A., et al. (2020) Long-Term Outcomes and Responses to Retreatment in Patients With Melanoma Treated With PD-1 Blockade. J Clin Oncol. 2020 May 20;38(15):1655-1663. 
• Pires da Silva I., et al. (2021) Ipilimumab alone or ipilimumab plus anti-PD-1 therapy in patients with metastatic melanoma resistant to anti-PD-(L)1 monotherapy: a multicentre, retrospective, cohort study. Lancet Oncol. 2021 Jun;22(6):836-847
• Rohaan M.W., et al. (2022)Tumor-Infiltrating Lymphocyte Therapy or Ipilimumab in Advanced Melanoma.  N Engl J Med 2022;387:2113-25
• Robert C., et al. (2019). Five-Year Outcomes with Dabrafenib plus Trametinib in Metastatic Melanoma. N Engl J Med. 2019 Aug 15;381(7):626-636. doi: 10.1056/NEJMoa1904059. Epub 2019 Jun 4. PMID: 31166680
• Dummer R., et al. (2022) COLUMBUS 5-Year Update: A Randomized, Open-Label, Phase III Trial of Encorafenib Plus Binimetinib Versus Vemurafenib or Encorafenib in Patients With BRAF V600-Mutant Melanoma. J Clin Oncol. 2022 Dec 20;40(36):4178-4188. doi: 10.1200/JCO.21.02659. Epub 2022 Jul 21. Erratum in: J Clin Oncol. 2023 Apr 20;41(12):2301
• Patel et al. (2023) Neoadjuvant–Adjuvant or Adjuvant-Only Pembrolizumab in Advanced Melanoma. NEJM 2023; 388: 813-823
• Blank et al. (2024) Neoadjuvant nivolumab and ipilimumab in resectable stage III melanoma. NEJM 2024, DOI: 10.1056/NEJMoa24026