Cutaan melanoom

Adjuvante behandeling

Te behalen winst en voorwaarden 

• Nivolumab 1 keer per vier weken 480 mg IV gedurende 1 jaar. Te behalen winst:
  • RFS na 1 jaar: 70% versus 61% voor Ipilimumab 
  • RFS na 4 jaar: 52% vs 41% voor ipilimumab 
  • Overall survival na 4 jaar 78 vs 77% 
• Pembrolizumab 1 keer per drie weken 200 mg IV gedurende 1 jaar. Te behalen winst:
  • RFS na 1 jaar: 75% versus placebo 61% 
  • RFS na 3 jaar: 64 vs 44 % in de placebo arm

• Patiënten moeten binnen 12 weken na operatie starten met de adjuvante behandeling
• Baseline screening middels CT thorax/ abdomen < 6 weken voor start en MRI cerebrum
• Tijdens behandeling iedere 3 á 4 maanden  CT thorax/ abdomen om daarmee onnodig(e) doorbehandelen bij progressie, blootstelling aan potentiele toxiciteit en kosten voor de samenleving zoveel als mogelijk te voorkomen. 
• Controle gedurende het eerste jaar van huid en lymfeklieren wordt afgestemd met de verwijzend chirurg en/of dermatoloog.

• Stadium IIIa met een micrometastase > 1 mm

  Pembrolizumab max 400 mg afhankelijk van gewicht een keer per 6 weken

• Stadium IIIb, IIIc en IIId (volgens AJCC v 8)

  Nivolumab max 480 mg of 6 mg/kg een keer per 4 weken iv. gedurende 1 jaar.

• Volledige gereseceerd stadium IV

  Nivolumab max 480 mg of 6 mg/kg een keer per 4 weken iv. gedurende 1 jaar. 

  • Nivolumab RFS na 4 jaar: 52% vs 41% voor ipilimumab.
  • Overall survival na 4 jaar 78 vs 77%.
  • Pembrolizumab. 
  • RFS na 3 jaar: 64 vs 44 % in de placebo arm.
  • Patiënten moeten binnen 12 weken na operatie starten met de adjuvante behandeling.
  • Baseline screening middels CT thorax/ abdomen < 6 weken voor start.
  • Tijdens behandeling iedere 4 maanden CTthorax/ abdomen om daarmee onnodig door­behandelen bij progressie, blootstelling aan potentiele toxiciteit en kosten voor de samenleving zoveel als mogelijk te voorkomen. 

• Progressieve ziekte tijdens adjuvante immunotherapie

  Na de behandeling is de follow-up als voorgesteld: 

  Stadium AJCC8	Jaar 1 en 2	Jaar 3	Jaar 4 en 5
  IIIA en geen adjuvante behandeling (< 1mm tumor burden in SWK)	Iedere 4 maanden met LO en echo regionale klieren	Iedere 6 maanden met LO	Iedere 12 maanden met LO
  III en resected IV met indicatie voor adjuvante behandeling	Iedere 4 maanden met LO en ceCT Thorax-Abdomen	Iedere 6 maanden met LO	Iedere 12 maanden met LO
  III en resected IV, patiënt ziet af van adjuvante behandeling	Iedere 4 maanden met LO en ceCT Thorax-Abdomen	Iedere 6 maanden met LO	Iedere 12 maanden met LO
  III en resected IV en contra-indicatie voor adjuvante behandeling	Bespreek nut van follow-up.

  • Controle gedurende het eerste jaar van huid en lymfeklieren wordt afgestemd met de verwijzend chirurg en/of dermatoloog.
  • Bij progressieve ziekte tijdens adjuvante immunotherapie is het behandeladvies: 
    • < 4 maanden na start lokaal recidief: resectie en continueren. 
    • > 4 maanden na start lokaal recidief: staken behandeling. Indien metastasen ontstaan tijdens adjuvante behandeling: staken adjuvante behandeling en start palliatieve behandeling. 
       

Gemetastaseerd cutaan melanoom

• Prognostische factoren

  Prognostisch ongunstige factoren zijn:

  • ECOG performance status >1
  • Verhoogd LDH (<ULN; 1-2x ULN; >2x ULN)
  • Metastasen in > 3 orgaansystemen
  • Aanwezigheid van lever- en hersenmetastasen

• Immunotherapie

  Eerstelijns behandeling:

  In principe zullen alle patiënten aanspraak kunnen maken op behandeling met combinatie immunotherapie:

  • Nivolumab 1mg/kg + ipilimumab 3mg/kg à 3 weken gedurende 4 cycli, gevolgd door onderhoudsbehandeling nivolumab 480 mg à 4 weken, te starten 6 weken na combinatie therapie.
  • Responsevaluatie na 12 weken; te continueren tot maximaal 2 jaar, bij partiële respons of complete respons eerder te staken (SAFE STOP ipilimumab nivolumab).
  • Bij asymptomatische hersenmetastasen, niet groter dan 3 cm die niet eerder behandeld zijn, is de kans op clinical benefit in het brein 57% met combinatietherapie met een intracraniële progressie vrije overleving  van 10 mnd.

  Overwegingen om toch te kiezen voor monotherapie immunotherapie zijn:

  • De te verwachten toxiciteit van de combinatie behandeling is fors (~55% graad 3).
  • BRAF WT patiënten hebben een zelfde progressie vrije overleving en overall survival op nivolumab als op ipilimumab nivolumab. BRAF mutanten hebben wel voordeel van ipilimumab nivolumab.
  • Nivolumab 6 mg/kg of fixed dose 480 mg, à 4 weken.
  • Respons evaluatie na 12 weken; te continueren tot maximaal 2 jaar, eerder te staken bij partiële respons of  complete respons.
  • Pembrolizumab, à 3 weken. Dosering afhankelijk van gewicht: 100/150/200 mg.
  • Responsevaluatie na 12 weken; te continueren tot maximaal 2 jaar, eerder te staken bij partiële respons of complete respons. 

  Tweedelijns behandeling:

  • Indien progressie > 6 maanden na eerdere behandeling met anti-PD1 (in adjuvante dan wel gemetastaseerde setting:  ipilimumab nivolumab, TIL therapie dan wel BRAF MEK remmers.
  • Indien progressie <  6 maanden na eerdere behandeling met anti-PD1:  Ipilimumab 3mg/kg, à 3 weken, maximaal 4 cycli, TIL therapie dan wel BRAF MEK remmers.
  • Herintroductie van anti PD1 na falen op anti PD1 geeft objectieve respons van 15% (Betof warner JCO 20).

• Tyrosinekinase remmers/ doelgerichte therapie

  In principe zullen alle patiënten met een activerende BRAF mutatie (BRAF V600E/K) aanspraak kunnen maken op combinatiebehandeling doelgerichte therapie:

  • Dabrafenib 2dd 150mg p.o. + trametinib 1dd 2mg p.o. continu
  • Encorafenib 1 dd 450 mg p.o. + binimitenib 2 dd 45 mg p.o. Continu
    • Responsevaluatie na 12 weken; bij stabiele ziekte/ partiële respons/ complete respons te continueren (geen maximum duur; behandelen tot progressieve ziekte of toxiciteit)

  Overige mutaties:

  Bij acrale en mucosale melanomen met een c-kit mutatie (20-30% van acrale/ mucosale melanomen):

  • Imatinib 1dd 400mg p.o. Continu bij exon 11 en 13 mutaties
    • Responsevaluatie na 8-12 weken; indien respons uitblijft dosering ophogen naar 2 dd 400 mg. Bij stabiele ziekte/ partiële respons/ complete respons te continueren tot progressieve ziekte of toxiciteit)
  • Imatinib 2 dd 400 mg p.o. Continu bij exon 17 mutaties of andere resistente mutaties.

  Voor patiënten met een activerende NRAS mutatie is er geen standaard doelgerichte therapie beschikbaar.

Literatuur

• Eggermont, et al. (2018). Adjuvant Pembrolizumab in Resected Stage III Melanoma. N Engl J Med, 379(6), 593-595. Doi:10.1056/nejmc1807505
• Hauschild, et al. (2018). Longer Follow-Up Confirms Relapse-Free Survival Benefit With Adjuvant Dabrafenib Plus Trametinib in Patients With Resected BRAF V600-Mutant Stage III Melanoma. J Clin Oncol, Jco1801219. Doi:10.1200/jco.18.01219
• Weber, J., et al. (2017). Adjuvant Nivolumab versus Ipilimumab in Resected Stage III or IV     Melanoma. N Engl J Med, 377(19), 1824-1835. Doi:10.1056/nejmoa1709030
• Long, G. V., et al. (2017). Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III BRAF-Mutated  Melanoma. N Engl J Med, 377(19), 1813-1823. Doi:10.1056/nejmoa1708539
• Weber, J., et al. (2017). Adjuvant Nivolumab versus Ipilimumab in Resected Stage III or IV Melanoma. N Engl J Med, 377(19), 1824-1835. Doi:10.1056/nejmoa1709030
• Long G.V., et al. (2015) Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med. 2015;372:320‐330.
• Schachter J., et al. (2017) Pembrolizumab versus ipilimumab for advanced melanoma: final overall survival results of a multicentre, randomised, open‐label phase 3 study (KEYNOTE‐006). Lancet. 2017;390:1853‐1862
• Wolchok J.D., et al. (2022) Long-Term Outcomes With Nivolumab Plus Ipilimumab or Nivolumab Alone Versus Ipilimumab in Patients With Advanced Melanoma. J Clin Oncol. 2022 Jan 10;40(2):127-137
• Betof Warner A., et al. (2020) Long-Term Outcomes and Responses to Retreatment in Patients With Melanoma Treated With PD-1 Blockade. J Clin Oncol. 2020 May 20;38(15):1655-1663. 
• Pires da Silva I., et al. (2021) Ipilimumab alone or ipilimumab plus anti-PD-1 therapy in patients with metastatic melanoma resistant to anti-PD-(L)1 monotherapy: a multicentre, retrospective, cohort study. Lancet Oncol. 2021 Jun;22(6):836-847
• Rohaan M.W., et al. (2022)Tumor-Infiltrating Lymphocyte Therapy or Ipilimumab in Advanced Melanoma.  N Engl J Med 2022;387:2113-25
• Robert C., et al. (2019). Five-Year Outcomes with Dabrafenib plus Trametinib in Metastatic Melanoma. N Engl J Med. 2019 Aug 15;381(7):626-636. doi: 10.1056/NEJMoa1904059. Epub 2019 Jun 4. PMID: 31166680
• Dummer R., et al. (2022) COLUMBUS 5-Year Update: A Randomized, Open-Label, Phase III Trial of Encorafenib Plus Binimetinib Versus Vemurafenib or Encorafenib in Patients With BRAF V600-Mutant Melanoma. J Clin Oncol. 2022 Dec 20;40(36):4178-4188. doi: 10.1200/JCO.21.02659. Epub 2022 Jul 21. Erratum in: J Clin Oncol. 2023 Apr 20;41(12):2301
• Patel et al. (2023) Neoadjuvant–Adjuvant or Adjuvant-Only Pembrolizumab in Advanced Melanoma. NEJM 2023; 388: 813-823
• Blank et al. (2024) Neoadjuvant nivolumab and ipilimumab in resectable stage III melanoma. NEJM 2024, DOI: 10.1056/NEJMoa24026