Urotheelcelcarcinoom

Spierinvasief urotheelcel carcinoom

• Primaire chemoradiatie bij spierinvasief blaascarcinoom

  Primaire chemoradiatie bij spierinvasief blaascarcinoom voor T2(-3)N0M0 , in principe niet voor N+ tumoren , tenzij advies TWG

  • Dit is een goed alternatief voor cystectomie bij patiënten zonder CIS met een goede blaasfunctie die geen cystectomie wensen te ondergaan of niet fit zijn voor een neo-adjuvante chemotherapie behandeling, indien geen contra-indicatie chemotherapie of radiotherapie (CIS);
  • Voorafgaand wordt bij voorkeur een zo compleet mogelijke TURT verricht.
  • Bij bulky T3 tumoren bij aanvang van chemoradiatie lijkt de lokale controle lager te zijn met chemoradiatie, en heeft neoadjuvante chemotherapie gevolgd door cystectomie de voorkeur.
  • Bij bulky T3 en T4 tumoren met een significante respons op neoadjuvante chemotherapie en een sterke wens tot blaasbehoud bij patiënt, kan ook gekozen worden voor chemoradiatie. Dergelijke casus altijd bespreken in de Tumor Werkgroep.
  • Voorkeursschema chemoradiotherapie met mitomycine/capecitabine:
    • Mitomycine C: 12 mg/m² iv (max 20 mg): d1
    • Capecitabine: 825 mg/m2 2dd: alleen op alle radiotherapie dagen (1^e dagelijkse dosis ongeveer 1 uur voor RTx innemen).
    • Radiotherapie: 5x per week gedurende 4 weken.
  • Alternatief is chemoradiatie met 5FU/mitomycine:
    • 5-Fluorouracil: 500 mg/m²/dag iv: d1-5 + d16-20   
    • Mitomycine C: 12 mg/m² iv: d1          
    • Radiotherapie: 5x per week gedurende 4 weken in totaal.

  Bij capecitabine/5-FU bevattende schema’s: altijd DPD genotypering en enzymactiviteit inzetten vooraf!

  • Derde keus chemoradiatie schema bij cisplatin-fitte patiënten (bij kleincellig carcinoom, neuro-endocrien carcinoom en PCC): cisplatin wekelijks volgens hoofdhalsschema:
    • Cisplatin 40 mg/m2 ,dag 1, 8, 15, 22.
    • Radiotherapie: 5x per week gedurende 4 weken in totaal.

• Neoadjuvante chemotherapie voor spierinvasief blaascarcinoom

  Neoadjuvante chemotherapie voor spierinvasief blaascarcinoom 

  • Neo-adjuvante chemotherapie wordt besproken bij patiënten met T3-4aN0M0 bij tumoren uitgaande van de blaas (in principe niet voor T2 tumoren en niet voor upper tract tumoren). 
  • Gemcitabine plus cisplatin (4 kuren) als klaring > 60 ml/min (bij borderline 24-uurs creatinine klaring). Na 3 kuren een CT scan en bespreken in de TWG urologie in verband met aanmelding OK.
    • Gemcitabine, 1000 mg/m² d 1, 8
    • Cisplatin, 70 mg/ m² d 1 (indien klaring <60 ml/min en >50ml/min, 75% cisplatin)
  • Overwogen kan worden 6 kuren dose dense MVAC met G-CSF (bij zeer fitte/jonge patiënten).
    • Methotrexaat: 30 mg/m² d 1
    • Vinblastine: 3 mg/m² d 2              
    • Adriamycine: 30 mg/m² d 2              
    • Cisplatin: 70 mg/m² d 2         
  • Geen gemcitabine plus Carboplatin aanbieden voor cisplatin-unfitte patiënten (tenzij op advies TWG).
  • Geen neoadjuvant RT aanbieden.
  • Gemcitabine/carboplatin à 3 weken als klaring < 50 ml/min
    o    Gemcitabine, 1000 mg/m2 d 1, 8
    o    Carboplatin, AUC 4.5 d 1

• Chemotherapie bij lokaal gevorderd blaascarcinoom

  Chemotherapie bij lokaal gevorderd blaascarcinoom (‘inductie’ behandeling) bij T4N0 of T3/4N1 M0, waar bij goede respons na 3-4 cycli platinum-bevattende chemotherapie wordt overwogen de chemotherapie te vervolgen met een cystectomie met lymfklier dissectie voor lokale controle.

  • Indien fitte patiënt: Gemcitabine plus cisplatin à 3 weken (6 kuren) als klaring > 60 ml/min (zie hieronder) bij fitte patiënt.
  • Gemcitabine: 1000 mg/m² d 1,8.   
  • Cisplatin: 70 mg/m² d1 kuur interval.
  • Of Gemcitabine plus 75% cisplatin à 3 weken , 6 kuren) als klaring <60 en > 50 ml/min of cisplatin verdeeld over 2 dagen.
  • Gemcitabine: 1000 mg/m² d 1,8.   
  • Cisplatin: 70 mg/m² d1 (hier 75% van of cisplatin of 35 mg/m2 dag 1 en dag 2, kuur interval 21 dagen.
  • Gemcitabine/carboplatin à 3 weken als klaring < 50 ml/min.
    • Gemcitabine, 1000 mg/m2 d 1, 8.
    • Carboplatin, AUC 4.5 d 1.

• Adjuvante systeemtherapie na cystectomie

  Adjuvante systeemtherapie bespreken in TWG indien geen neoadjuvante chemotherapie is gegeven bij pT3/T4 en/of N+ (up-staging).

  • Indien geen neoadjuvante chemotherapie bij jonge fitte patiënten is gegeven, adjuvant gemcitabine – cisplatin bespreken. Geen adjuvante gemcitabine plus carboplatin aanbieden.
    • Gemcitabine/carboplatin à 3 weken:
      • Gemcitabine, 1000 mg/m² d 1, 8.
      • Carboplatin, AUC 4.5 d 1.
  • Adjuvante immunotherapie met 1 jaar nivolumab is vooralsnog niet beschikbaar.
  • Bij uppertract tumoren worden wordt geadviseerd om adjuvant chemotherapie aan te bieden (zie hiervoor de upper tract urotheelcelcarcinoom tegel).

Upper tract urotheelcel carcinoom

Er is geen indicatie voor neo-adjuvante chemotherapie bij upper tract tumoren. In de POUT studie (Birtle et al. Lancet 2020) bij respectabel upper tract UCC geeft adjuvant 4 kuren cis/carbo-gemcitabine significante winst ten opzichte van follow-up (3-jr DFS 71% vs. 46%, HR 0.46 (95% CI 0.30-0.71). De voorlopige OS data zijn niet significant: 3-jr OS 79% vs. 67% (HR 0.72 (0.47-1.08). De winst in DFS wordt gezien bij patiënten met T3/4N0-1.

Voorlopig is deze behandeling nog geen standaard behandeling. 

Voor gemetastaseerd upper tract urotheelcelcarcinoom, zie gemetastaseerd urotheelcelcarcinoom.

Gemetastaseerd urotheelcel carcinoom

Bespreek in TWG elke patiënt voor start van 1^e lijns therapie en bij elke progressie voorafgaand aan een volgende lijn systeemtherapie (NVMO richtlijn).

Chemotherapie bij patiënten met een neoblaas (Hautmann):

Patiënten met een Hautmann neoblaas dienen een verblijfscatheter te krijgen in de periode dat chemotherapie (cisplatin of carboplatin) uitgescheiden wordt, dit ivm verhoogde terugopname vanuit de neoblaas en hoge fluid load. Voor carboplatin geldt een periode van 4 dagen; voor cisplatin 6 dagen.

• 1e lijn cisplatin-fit

  1^e lijn cisplatin-fit

  • Gemcitabine/cisplatin 6 kuren (creat klaring > 60 ml/min) à 3 weken:
    • Gemcitabine, 1000 mg/m² d 1, 8.
    • Cisplatin, 70 mg/m² d 1.    

• 1e lijn cisplatin-unfit

  Indien fit (ECOG/WHO PS 0-2) met primaire doel snelle respons ivm symptomatologie en/of ziekteload reductie.

  • Gemcitabine/carboplatin à 3 weken:
    • Gemcitabine, 1000 mg/m² d 1, 8.
    • Carboplatin, AUC 4.5 d 1.
  • 2^e keus: PD-1/PD-L1 checkpoint immunotherapie (NB: voorwaarde CPS score > 10).
    • Pembrolizumab à 3 weken ( < 65 kg = 100 mg, 65-90 kg = 150 mg > 90 kg = 200mg) of a 6 weken.
  • Bij stabiele ziekte of beter na platinum-bevattende chemotherapie + gemcitabine is doorgaan met avelumab maintenance mogelijk tot onverdraagbare toxiciteit of PD .
    • Avelumab 10 mg/kg iv a 2 weken.

• 2e lijn

  Post chemotherapie (neoadjuvant, of na platinum-bevattend chemotherapie voor gemetastaseerde ziekte) of na maintenance avelumab:

  • Indien patiënten progressieve ziekte hebben onder maintenance avelumab, dan is het huidige advies daarna geen anti-PD-1 behandeling meer te geven, gezien het ontbreken van data hiervoor (in registratie studie slechts 6,3% van patiënten anti-PD-1 na PD op avelumab). Uitzondering hierop is een recidief bij een langere therapiepauze (waarbij toxiciteit niet de aanleiding was voor het onderbreken van de behandeling).
  • Pembrolizumab iedere 3 weken ( < 65 kg = 100 mg, 65-90 kg = 150 mg > 90 kg = 200mg) of iedere 6 weken.
  • Re-introductie platinum-bevattende chemotherapie (indien een objectieve respons met progressie vrije periode van minimaal 6 maanden).
  • Alternatief 2^e lijn chemotherapie overwegen, o.a. docetaxel monotherapie, paclitaxel, gemcitabine/paclitaxel. Vinflunine wordt wel vergoed, maar weinig frequent voorgeschreven in verband met toxiciteit.

• 3e lijn

  Indien ECOG/WHO PS: 0-2

  • Na platinum bevattende chemotherapie en een PD-1 of PD-L1 remmer: enfortumab-vedotine. Enfortumab-vedotine mag in een beperkt aantal ziekenhuizen gegeven worden. Het Radboud UMC behoort tot de ziekenhuizen waar enfortumab-vedotine gegeven kan worden.
  • Eventueel deelname in een studie.
  • Re-introductie platinum-bevattende chemotherapie of 2^e lijn chemotherapie overwegen (zie boven).

Literatuur

1. Voskuilen CS, van de Kamp MW, Schuring N, et al. Radiation with concurrent radiosensitizing capecitabine tablets and single-dose mitomycin-C for muscle-invasive bladder cancer: A convenient alternative to 5-fluorouracil. Radiother Oncol 2020;150:275-80.
2. Bajorin DF, Witjes JA, Gschwend JE, et al. Adjuvant Nivolumab versus Placebo in Muscle-Invasive Urothelial Carcinoma. The New England journal of medicine 2021;384:2102-14.
3. Bamias A, Dafni U, Karadimou A, et al. Prospective, open-label, randomized, phase III study of two dose-dense regimens MVAC versus gemcitabine/cisplatin in patients with inoperable, metastatic or relapsed urothelial cancer: a Hellenic Cooperative Oncology Group study (HE 16/03). Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO 2013;24:1011-7.
4. von der Maase H, Sengelov L, Roberts JT, et al. Long-term survival results of a randomized trial comparing gemcitabine plus cisplatin, with methotrexate, vinblastine, doxorubicin, plus cisplatin in patients with bladder cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2005;23:4602-8.
5. Powles T, Park SH, Voog E, et al. Avelumab Maintenance Therapy for Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. The New England journal of medicine 2020;383:1218-30.
6. Bellmunt J, de Wit R, Vaughn DJ, et al. Pembrolizumab as Second-Line Therapy for Advanced Urothelial Carcinoma. The New England journal of medicine 2017;376:1015-26.
7. Birtle A, Johnson M, Chester J, et al. Adjuvant chemotherapy in upper tract urothelial carcinoma (the POUT trial): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2020;395:1268-77.
8. Robertson AG, Kim J, Al-Ahmadie H, et al. Comprehensive Molecular Characterization of Muscle-Invasive Bladder Cancer. Cell 2018;174:1033.
9. Kamat AM, Hahn NM, Efstathiou JA, et al. Bladder cancer. Lancet 2016;388:2796-810.
10. James ND, Hussain SA, Hall E, et al. Radiotherapy with or without chemotherapy in muscle-invasive bladder cancer. The New England journal of medicine 2012;366:1477-88.
11. Witjes JA, Babjuk M, Bellmunt J, et al. EAU-ESMO Consensus Statements on the Management of Advanced and Variant Bladder Cancer-An International Collaborative Multistakeholder Effort(dagger): Under the Auspices of the EAU-ESMO Guidelines Committees. European urology 2020;77:223-50.
12. Powles T, Rosenberg JE, Sonpavde GP, et al. Enfortumab Vedotin in Previously Treated Advanced Urothelial Carcinoma. The New England journal of medicine 2021;384:1125-35.